爱刀客 门户 科普知识 查看内容

肝细胞癌靶向治疗知多少

2019-1-24 23:01| 发布者: admin| 查看: 122| 评论: 0

摘要: 最新统计数据表明,肝癌是全球最常见和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其发病率排在第六位,死亡率排在第四位。肝细胞癌是最常见的原发性肝癌,约占所有原发性肝癌的75%-85%,与乙型肝炎病毒感染密切相关。肝细胞癌患者 ...

肝细胞癌靶向治疗现状

最新统计数据表明,肝癌是全球最常见和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其发病率排在第六位,死亡率排在第四位。肝细胞癌是最常见的原发性肝癌,约占所有原发性肝癌的75%-85%,与乙型肝炎病毒感染密切相关。肝细胞癌患者只有三分之一左右诊断为早期,可以接受肝移植、肝切除、射频消融等根治性治疗措施,而这部分患者多数会发生肿瘤复发和转移。

对于晚期肝癌患者、接受根治性手术治疗后再次复发转移患者以及接受姑息治疗后病情进展的患者,在2008年以前,他们面临的是无药可用的局面。2008年以前,虽然进行了100项左右的临床试验,但是,传统化疗药物(阿霉素、顺铂等)、激素类药物(他莫昔芬等)和免疫治疗药物(干扰物α等)等均被证实对肝细胞癌无效,直到2008年索拉非尼三期临床试验公布结果才打破这一局面。此后10年间,又有多个靶向药物(如舒尼替尼)在肝细胞癌中进行了临床试验,也以失败告终。直到2017年瑞戈非尼和仑伐替尼的出现,才再次打破这一尴尬的局面。


作用机制

索拉菲尼、仑伐替尼和瑞戈非尼都是靶向药物,且同为多靶点抑制剂,其靶向的对象是多种激酶的受体。激酶和激酶受体组成信号通路,能够向肿瘤细胞本身或者肿瘤的血管传递生长信号,促进肿瘤细胞本身的增生和肿瘤血管的生成,进而促进肿瘤的发生、发展和转移。靶向药物能够靶向性阻断信号通路,进而发挥抗肿瘤和延长患者生存的作用。

理论上来说,靶向药物对肝癌都应该是有效的,但是肝癌本身的特殊性造成了理想和现实之间的差距。首先,肝癌的发病机制尚不清楚,不同患者之间共同的突变很少,也就是说个体和个体之间存在有很大的异质性,且目前尚没有针对这些突变的药物。其次,即使是同一个患者的同一个肿瘤,不同部位之间也存在也很大差异,即所谓的瘤内异质性,结果就是,杀死其中一部分肝癌细胞,造成了另外一部分的优势崛起。最后,肝脏本身是进行药物代谢的主要器官,肝癌细胞是否保留了一部分药物代谢进而造成“油盐不进”的局面,不得而知。

索拉非尼、仑伐替尼和瑞戈非尼有着足够的理论基础,并且通过临床试验,已经是不幸中的万幸。


 

适用人群

首先需明确一点,索拉非尼和仑伐替尼是一线用药,瑞戈非尼是索拉非尼治疗失败后的二线用药。其次,三者的适用对象都是晚期肝癌患者,包括初次诊断即为晚期以及接受治愈性治疗(肝移植、肝切除、射频消融)或者姑息性治疗(介入)后复发、转移进展为晚期的患者。晚期诊断主要依靠巴塞罗那分期:大血管侵犯(门静脉主干或者肝静脉主干或者下腔静脉有癌栓)、淋巴结转移及远处转移。简单一点来说,没有手术机会的即认为是晚期。另外,仑伐替尼临床试验排除了门静脉主干和胆道癌栓以及肿瘤体积超过肝脏总体积50%的晚期肝癌患者,因此,仑伐替尼在这部分患者的中效果尚不可知,需谨慎用药。此外,考虑到用药的安全性,三者对患者的肝功能和一般状况也有相应的要求,需要患者肝功能为A级,索拉非尼和瑞戈非尼要求患者一般状况ECOG评分为0-2分,仑伐替尼要求0-1分。瑞戈非尼作为索拉非尼治疗失败二线用药,要求前期治疗过程中国能够耐受索拉非尼。值得注意的是,肝癌的诊断分期、肝功能和一般状况的评估是很复杂的,需要医学专业知识,同时,不同级别医院的医生手术水平也存在有差异。因此,我们建议,是否诊断为晚期以及能否服用靶向药物需要根据肝脏外科医生的专业意见,不建议患者及家属自行判断。

临床工作中,经常有患者询问在接受肝移植、肝切除、射频消融术之后是否需要服用药物进行辅助治疗,就像胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌一样,但遗憾的是,答案是否定的,目前尚无研究表明,肝癌术后服用药物(包括索拉非尼、瑞戈非尼和仑伐替尼)能够延缓复发和延长生存期。此外,研究也证实,与单纯介入治疗相比,中期肝癌患者行介入治疗加靶向药治疗并不能够延长患者的生存期。

效果

   就效果而言,晚期肝癌患者及家属最关心的两方面是客观反应率和生存期。前者指影像学上(CT/MRI)的变化,分为完全缓解(病灶消失)、部分缓解(病灶直径之和缩小>30%)、进展(病灶直径之和增加>20%)和稳定(部分缓解和进展之间);后者指患者能够存活多久。需要注意的是,对于晚期患者而言,治愈几乎是不可能的,用药的目的是缓解症状和延长生存期,这也是靶向药的一个特点。

   目前,报道索拉非尼大样本随访的研究一共有3项。第一(SHARP)和第二项研究分别于2008年和2009年发表在《The New England Journal of Medicine》和《Lancet Oncology》上,前者主要针对欧美人群,后者主要针对亚洲人群。这两项研究分别纳入602271人,均未发现完全缓解患者, 部分缓解率分别为2%5%,索拉非尼组中位生存时间分别为10.76.5个月,较安慰剂组延长2.82.3个月。第三项研究发表在Hepatology上,共纳入1119人,12个患者达到完全缓解,完全缓解率为1%,这12名患者的中位生存时间为85.8个月。报道瑞戈非尼(RESORCE)和仑伐替尼(REFLECT)大样本随访的研究各有一项,前者于2017年发表在《Lancet》上,共纳入843人,其中,完全缓解2人(1%),部分缓解38人(10%),瑞戈非尼组中位生存时间10.6个月,较安慰剂组延长2.8个月。报道仑伐替尼的研究为针对索拉非尼非劣效性研究,即仑伐替尼和索拉非尼直接比较,结果于2018年发表在《Lancet》上,共纳入954人,其中,仑伐替尼组完全缓解6人(2%),部分缓解109人(23%),而索拉非尼组完全缓解2人(<1%),部分缓解42人(9%)。值得注意的是,尽管仑伐替尼组的客观反映率显著高于索拉非尼组,但是两组的生存期相仿(13.6个月VS 12.3个月,未达到统计学差异),专家给出的解释之一是仑伐替尼组甲胎蛋白>200ng/mL的和乙肝感染患者比例高于索拉非尼组(索拉非尼更适用于丙肝感染患者),所以导致了生存时间的没有显著差异。不难注意到,同样是索拉非尼,REFLECT研究患者的生存时间要长于SHARP研究(12.3个月和7.9个月),这一方面是由于两者对受试者的纳入标准有所不同,后者比前者更为严格,另一方面是由于索拉非尼经过长期的临床实践,临床医生对它的不良反应理解更为深入,且处理更加得当,减少了因不良反应而退出试验的患者人数。插入


不良反应

靶向药物中“靶向”一词反映了肿瘤科医生的美好愿望,即药物只针对肿瘤本身,不涉及到正常人体组织,但现有的水平尚不能够达到这一点,因而用药过程中多少会出现不良反应。

索拉非尼的3级不良反应(严重但不足以威胁生命的不良反应,可控)主要包括低磷酸盐血症(11%)、腹泻(8%)、手足皮肤反应(8%)、血小板减少(4%)、高血压(2%)和腹痛(2%),瑞戈非尼的3级不良反应主要包括高血压(15%)、手足皮肤反应(13%)、胆红素水平升高(10%)、谷草转氨酶水平升高(10%)和乏力(9%),仑伐替尼的3级及以上不良反应主要包括高血压(23%)、体重减轻(8%)、胆红素水平升高(7%)、蛋白尿(6%)、食欲下降(5%)、谷草转氨酶水平升高(5%)和血小板减少(5%)。

不良反应的直接后果是给患者带来痛苦和困扰,同时也会导致药量调整、甚至是停药。SHARP试验中因不良反应而导致40%患者索拉非尼减量,RESORCE研究中因不良反应导致68%患者瑞戈非尼减量或者用药过程不连续,REFLECT研究中因为不良反应导致40%患者仑伐替尼用药过程不连续。需要注意的是,临床医生在管理用药过程中出现的不良反应的经验也在积累,尤其是索拉非尼,对不良反应的认识也在加深。有学者认为,不良反应是机体对靶向药敏感的一种标志,Massimo Iavarone等的研究发现,77个患者因为不良反应而减少药量,但是他们的预后要显著好于正常剂量服用患者(21.6个月VS 9.6个月)。Jordi Rimola等也发现,12名应用索拉非尼完全缓解的患者中有11名出现早期的皮肤反应。这也是靶向药物区别于传统化疗药物的一个地方,传统化疗药物对剂量及疗程的要求很严格,但是靶向药物在最优剂量以下也能发挥抗肿瘤作用。同时也提示我们,当出现不良反应时,不要轻易终止用药,可以选择减少剂量,并对并发症进行对症治疗。

价格和用量

  索拉菲尼0.2gX60/盒,报销前价格:11473.2/盒,报销比例: 所有医保都可以报销,每个地方报销比例不同,范围在:50%-75%;用法用量:早晚饭前后一小时伴低脂饮食,0.4g/次,每天两次;按此用量,报销后每月费用在6000-7000;瑞戈非尼40mg x 28/盒,报销前价格:5488/盒,报销后:1646.4/盒报销比例:70%,用法用量:160mg/次,每天1次;按此用量,报销后每月用量在4900-5500。仑伐替尼16800/盒 (4mg x 30粒),60kg以下8mg/次,每天一次。60kg以上12mg/次,每天1次;赠药政策买2个月送2个月,再买2个月送10个月。 具体政策咨询医保办公室及靶向药物厂家。

小结

    索拉非尼和仑伐替尼是晚期肝癌治疗的一线用药,瑞戈非尼是索拉非尼治疗失败后的二线用药,三者延长生存期的效果有限,约3个月,是否符合用药标准需要临床医生根据肝癌的分期、患者的肝功能和一般状况等综合决定。

中国是肝癌高发国家,形式严峻,但是可用的靶向药物目前只有三种,并且延长生存期的效果有限,我们期待有更多靶向药物、免疫治疗药物加入临床试验,给肝癌患者带去福音。

参考文献:

1. Llovet, J.M., Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008. 359(4): p. 378-90.

2. Cheng, A.L., Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol, 2009. 10(1): p. 25-34.

3. Iavarone, M., Field-practice study of sorafenib therapy for hepatocellular carcinoma: A prospective multicenter study in Italy. Hepatology, 2011. 54(6): p. 2055-2063.

4. Bruix, J., Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Oncology, 2015. 16(13): p. 1344-1354.

5. Lencioni, R., Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: The SPACE trial. J Hepatol, 2016. 64(5): p. 1090-1098.

6. Bruix, J., Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 2017. 389(10064): p. 56-66.

7. Rimola, J., Complete response under sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma: Relationship with dermatologic adverse events. Hepatology, 2018. 67(2): p. 612-622.

8. Kudo, M., Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018. 391(10126): p. 1163-1173.



鲜花

握手

雷人

路过

鸡蛋
返回顶部